D. Jorge de Almeida, Arcebispo de Lisboa, criou, em 1584, por desmembramento das Paróquias de São Nicolau e de Nossa Senhora dos Mártires, a Paróquia do Santíssimo Sacramento. Não havendo igreja própria, a sede da Paróquia começou por ser a igreja do Convento da Trindade, e, depois, a partir de 1664, a igreja do Recolhimento das Convertidas, perto da Rua da Horta Seca. A 21 de Abril de 1666, transferiu-se para a pequena capela provisória, com o título de Santíssimo Sacramento, entretanto edificada próximo Largo da Abegoria, hoje chamado Rafael Bordalo Pinheiro. Anteriormente, nesse lugar, chegaram a ser construídos os caboucos da igreja, mas, quando as paredes começaram a subir, tudo foi mandado demolir por poder vir a prejudicar as vistas do palácio do influente Marquês de Arronches.

A igreja paroquial acabou por ser construída no terreno fronteiro ao Palácio de D. Miguel de Meneses que, em 1702, por decreto de D. Pedro II, se tornou o 1º de Conde de Valadares.

O terreno chegou à posse da Irmandade da seguinte forma: através do Alvará régio com data de 13 de Novembro de 1664, D. Afonso VI concedeu à Irmandade mercê de comprar uma propriedades no Bairro do Marquês que eram foreiras a D. Miguel de Meneses, para, no mesmo local, poder construir a sua igreja. A Irmandade as casas e pardieiros ali existentes e, por sua vez, D. Miguel de Meneses perdoou o pagamento do foro à Irmandade que se tornou proprietária do terreno.

Quando se fala de Irmandade estamos a referir-nos à Irmandade do Santíssimo Sacramento da Freguesia da Mesma Soberana Invocação, erigida com a Paróquia, em 1584, e que tinha as funções de Comissão Fabriqueira, isto é, competia-lhe o governo e administração da Paróquia in solidum com o pároco que, por privilégio que durou até à expulsão da Irmandade pelos Trinos, esta apresentava ao Arcebispo de Lisboa. O Rei D. Manuel II distinguiu a Irmandade com o título de Real Irmandade.

A igreja demorou a construir desde 1671 a 1685. O Santíssimo foi transladado para a nova igreja no dia 4 de Março de 1685, saindo em solene Procissão da igreja do Convento do Carmo. Quarenta dias antes, para ultimar os trabalhos da nova igreja que suponham a demolição da exígua e provisória capela do Santíssimo Sacramento, o Santíssimo havia sido mudado desta para ampla igreja do Convento do Carmo.

Com o terramoto de 1755, caíram as torres sineiras e o tecto da nave, e o incêndio que a seguir deflagrou causou outros danos consideráveis. Dos bens da Irmandade que estavam ao culto, apenas se salvou a píxide que guardava o Santíssimo Sacramento, logo transferido, primeiro para uma capela na Freguesia de Santa Isabel e, uns dias depois, para a igreja do Mosteiro das Religiosas das Trinas, em Campolide, que serviu de paroquial até 1760.

Nas ruínas do templo ficaram sepultados 75 fiéis, entre eles o Padre Sebastião de Carvalho, encontrado nos escombros 18 meses depois da tragédia, intacto, tanto ele como as vestes, e que logo foi sepultado junto ao altar de Santo António. A sacristia dos Padres, do lado Sul, ficou intacta, pelo que se salvaram os Livros Paroquiais.

Face ao estado de completa ruína em que ficou o edifício, a Irmandade procedeu à edificação de uma capela provisória no chamado terreiro místico aonde é hoje a galeria e, para garantir a sua segurança, foi construído um anexo com uma residência para os capelães e outra para os serventuários da Paróquia. A obra ficou concluída e a capela começou a funcionar como paroquial no dia 7 de Abril de 1760. Apesar de ser um espaço de culto muito digno, a Irmandade prosseguiu esforços para que a igreja fosse reconstruída conforme era antes do terramoto. Mas só a 15 de Agosto de 1772 foi possível tomar uma decisão a esse respeito.